Sự trở về Rôma Grêgôriô XI đã không chấm dứt được những sự thù địch. Sự tàn phá kinh khủng thành phố Cesana do hồng y Rôbertô Geneva (người sẽ trở thành phản Giáo hoàng Clement VII) tài trợ, càng làm cho người Italia phẫn nỗ hơn nữa đối với chính quyền của Giáo hoàng.

Những cuộc nổi dậy hầu như liên tục đã khiến cho Grêgôriô XI phải rút lui về Agni vào cuối tháng 5 năm 1377.Quá mệt mỏi và bị tác động quá mạnh của các cuộc nổi loạn và âm mưu phản loạn liên miên chung quanh, ông đã qua đời ngày 27.3.1378 ở tuổi 47. Sau khi ông qua đời, Đại ly giáo Tây phương (1378 – 1417) bắt đầu.